Chai-2:抗体设计的AI革命

零样本设计 + 24孔板验证 = 药物研发新范式

作者:Chai Discovery Team 机构:Chai Biotechnologies

抗体设计的百年难题

作为Chai Discovery Team的核心成员,我很荣幸向您展示我们在AI驱动抗体设计领域的突破性进展。抗体作为"生物导弹",能精准识别疾病靶点,已成为现代生物医药的中坚力量。2022年数据显示,单克隆抗体已占据欧美生物药批准量的半壁江山。

💡 生活化类比:想象你要为5000把不同的锁设计专属钥匙。传统方法需要反复试验成千上万种钥匙形状(动物免疫/文库筛选),而Chai-2相当于一位锁匠大师,只需看一眼锁孔结构就能直接锻造出可用的钥匙。

然而传统抗体发现存在三大瓶颈:1) 耗时数月到数年;2) 成功率低(尤其对困难靶点);3) 无法精确控制结合表位。过去十年,计算抗体设计始终难以突破0.1%的湿实验成功率,迫使研究者仍需筛选数百万候选分子。

0.1%

传统计算设计成功率

16%

Chai-2设计成功率

100×

效率提升倍数

Chai-2技术核心

我们的Chai-2是一个多模态生成模型,其创新架构实现了从原子级结构到功能性抗体的端到端设计:

\[ \text{Chai-2} = \underbrace{\text{原子级结构预测}}_{\text{精度提升2倍}} + \underbrace{\text{零样本生成}}_{\text{无先验知识}} + \underbrace{\text{多目标优化}}_{\text{特异性/亲和力}} \]

💡 生活化类比:Chai-2就像同时具备结构生物学家、免疫学家和药物化学家专长的超级AI。它能"看见"抗原表面的原子排布(结构预测),"构思"全新的结合界面(生成设计),并"预判"分子的成药性(多目标优化)。

工作流程革命

从AI设计到湿实验验证:14天奇迹

状态: 准备中

已用时间: 0

突破性成果

1. 迷你蛋白设计:68%成功率

在包括TNFα(肿瘤坏死因子)等传统难以攻克的靶点上,Chai-2实现了平均68%的成功率,并首次设计出TNFα结合蛋白:

设计结合剂亲和力分布 (pM = 10⁻¹²M)

最强结合剂: --

平均亲和力: --

2. 全新抗体设计:16%成功率

在52个无已知抗体的靶点上(PDB零记录),Chai-2仅用≤20个设计/靶点即实现:

50%

靶点成功率

26/52

成功靶点数量

20×

孔板效率提升

24孔板革命:传统 vs Chai-2筛选

有效结合剂: 0

筛选进度: 0%

设计案例:CCL2抗体工程

Chai-2可精确控制抗体格式(VHH/scFv)和表位选择。在CCL2靶点上,我们同时设计两种格式针对不同表位:

VHH与scFv格式设计对比

VHH成功率: 20%

scFv成功率: 25%

跨物种反应性设计

通过多目标提示,Chai-2成功设计出同时结合人源和食蟹猴靶点的抗体,解决了临床前研究的核心挑战:

人源-食蟹猴双结合抗体

人源KD: 77 nM

食蟹猴KD: 121 nM

技术细节附录

模型架构

Chai-2采用原子级生成框架,融合三个核心模块:

  • 结构预测模块:DockQ准确率比前代提升2倍
  • 序列生成模块:支持VHH、scFv和迷你蛋白等多种格式
  • 多目标优化:同时优化亲和力、特异性和可开发性

实验验证方法

所有设计通过以下严格验证:

检测项目 方法 判定标准
结合活性 生物膜干涉技术(BLI) 信号>背景300%且位移>0.1nm
亲和力 多浓度动力学分析 全局拟合R²>0.98
多反应性 ELISA多标准检测 低于治疗抗体对照

创新性证明

\[ \text{创新性} = \begin{cases} \text{结构新颖性} & \text{抗原对齐RMSD>10Å} \\ \text{序列新颖性} & \text{CDR编辑距离>10} \end{cases} \]

所有设计均满足上述创新标准,且通过交叉结合实验验证特异性(仅1/23设计显示脱靶结合)。